Glokomda Gen Tedavisi

Untitled Document Prof. Dr. Kıvanç Güngör
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları AD

Glokom kompleks bir hastalıkdır ve birçok farklı genin hastalıkla ilişkisi olduğu gösterilmiştir. Bu makalenin amacı glokomun gen tedavisi ile ilgili günümüze değin olan gelişmeleri özetlemektir. Glokomda gen tedavisi  için uygun hedef dokular ve hücre grupları trabeküler ağ, siliyer epitelyum, siliyer kas, retina gangliyon hücreleri ve Müller hücreleridir.  Gen tedavisinin odaklandığı  temel noktalar artmış GİB’nı düşürmek ve  retina gangliyon hücrelerinin nöroproteksiyonudur. Viral ve nonviral vektörler glokomun patogenezinde sorumlu olabilecek dokulara yönlendirilmektedir. Glokomda ön ve arka segment yapılarına  yönelik gen tedavisi ile  hümör aköz dinamiklerini ve retina gangliyon hücre biyolojisini etkileyerek optik sinirde oluşabilecek glokomatöz hasarın önlenebileceği, geciktirilebileceği veya minimalize edilebileceği öne sürülmektedir. Gelecekte, gen tedavisi glokomun sağaltımında  tek alternatif olacak gibi durmaktadır. Glokom dünyada körlüğün en önde gelen nedenlerinden biri olan progresif  bir optik nöropatidir. Uygun ve düzenli tedavi alan glokom hastalarının dahi yaklaşık %10’unda görme kaybı tehdidi mevcuttur.1 Glokom kompleks bir hastalıkdır ve birçok farklı genin hastalıkla ilişkisi olduğu gösterilmiştir. Gen tedavisi yolu ile bu genlerle ilişkili klinik durumu iyileştirmek günümüzde pratik olmamakla birlikte, hastalığın genetik temelinin anlaşılması yönünde gösterilen bilimsel çabalar sonucu bu olasılık artık eskisi kadar uzak değildir.2-9

Glokomda ön ve arka segment yapılarına  yönelik gen tedavisi ile  hümör aköz dinamiklerini ve retina gangliyon hücre biyolojisini etkileyerek optik sinirde oluşabilecek glokomatöz hasarın önlenebileceği, geciktirilebileceği veya en azından minimalize edilebileceği öne sürülmektedir. Son yıllarda moleküler genetik anlamda glokomun genetik temelini aydınlatacak dört önemli gen keşfedilmiştir. Bunlar Myosilin, Optinörin, CYP1B1 ve LOXL1 dir. 2-5  Miyosilin geni üzerindeki mutasyonların otozomal dominant juvenil açık açılı glokom ve primer açık açılı glokomlu olguların yaklaşık olarak  %3’üne neden olduğu gösterilmiştir.2 Günümüzde glokomdan sorumlu genlerin keşfedilmesi ile birlikte DNA odaklı tanı ve tedavinin yeni yolları açılmış oldu.  Bazı özellikli olgularda biokimyasal bazı süreçlerin anlaşılması ile bir takım küçük moleküllerin ve enzimlerin, bozukluğu düzeltmesi için uygulanmaları gündeme geldi.10 Aslında, glokomun tedavisinde genlere bağlı iki ana yol kullanılabileceği görülmektedir. Bunlardan biri ilaç aktarım sistemi, diğeride  glokoma neden olabilecek genetik mutasyonlara ilişkin tedavi edici yaklaşımlardır.

GİB’ından bağımsız olan diğer  risk faktörlerinin, glokomatöz optik nöropatinin oluşumuna katkıları son yıllarda giderek araştırmacıların ilgi odağı oldu. Bunların ABD’de PAAG olgularının yaklaşık olarak  %30’undan Japonya’da ise %70’inden sorumlu oldukları düşünülmektedir. Sistemik hipotansiyon, kardiyovasküler hastalıklar, vasküler otoregülasyon bozukluğu, vasospastik hastalıklar, endotelin bozuklukları, serebral mikrovasküler iskemi ve uyku apne sendromu bunlar arasında sayılabilir.11-18  Bunların dışında  çok  sayıda çeşitli herediter hastalıklarında glokomla ilişkili olduğu bildirilmiştir.19-24

Gen tedavisi genel ilkeleri
Gen tedavisi teknik olarak kısaca  genetik defektlerin düzeltilmesi için  somatik hücrelere nükleotid dizilerinin, genellikle bir DNA parçasının aktarımı olarak tanımlanmaktadır. Tedavideki genel amaç, hasta hücreler yada  organlardaki bozukluğu hücrenin genetik yapısını değiştirerek düzeltmektir. Herhangi bir gen bozuk olunca aynı genin kodladığı proteinde bozuk  olmaktadır.  Klinik anlamda gen tedavisi hastanın hücrelerine bir DNA segmentinin transfer edilerek hastanın tedavi edilmesidir.25 DNA parçasının hücre içine aktarılmasına  “transfeksiyon” denir. Hücre içinde oluşturduğu gene,  transfer edilen gen anlamına gelen  “transgen” adı verilir. Elde edilen bu  gen, doğal bir gen DNA’sının  kısaltılmış şeklidir. Konak hücrenin çekirdeğine ulaşan transgen, kodladığı proteinin üretimi  için önce okunur, daha sonra mRNA sentezlenir, son olarak  mRNA sentezin oluşturulacağı ribozomlara taşınır.26 Kistik fibrozis gibi tek gen defektinin mevcut olduğu hastalıklarda gen tedavisi son derece yoğun bir şekilde çalışılmaktadır. Rekombinant DNA teknolojisinin geldiği noktadan itibaren, ilk gen tedavisi klinik çalışması adenozin deaminaz  (ADA) enzim eksikliği olan 1990 yılında bir kız çocuğunda gerçekleşme şansı bulmuştur.25 

Glokomun tanı ve tedavisinde son yıllarda baş döndürücü hızla gelişmeler olmasına rağmen, günümüzde hala glokomdan kör olanların sayısı giderek artmakta ve glokom körlüğü WHO istatistiklerine göre 2. sıradaki yerini korumaktadır. 

Gen tedavisi için glokom çeşitli hedef dokular, imkanlar sunan bir hastalık grubudur. Trabeküler disfonksiyonel sorunlar ve hümör aköz üretiminde değişiklikler glokomun etyopatogenezinde rol alırlar. Retinal gangliyon hücrelerin hasarı ve bunların ölümüne neden olan olaylar zinciri genetik modülasyona uygundur. Çeşitli başka genetik hastalıklarında  glokomla ilişkili olduğunu biliyoruz. Risk faktörleri ve altta yatan nedenleri gen transferi yoluyla modülasyona oldukça duyarlı görünmektedirler.   

Her bir aşamasında çok detaylı ve titiz çalışmalar gerektiren,  bir oküler hastalıkda gen terapisinin uygulanabilmesi için 4 ön şart ileri sürülmüştür. Glokomda bu hastalıklardan biri olarak değerlendirilebilir. 1) Etkili ve nontoksik gen transferi tekniği, 2) Uygun tedavi modalitesinin seçilebilmesi için hastalığın genetik karakterinin iyi belirlenebilmesi, 3) Tedaviyi sağlayacak genin yeterince  kontrol edilebilmesi 4) İlgili hastalığın hayvan deneysel modelinde test edilebilmesi.6

Gen  transfer sistemleri
Genetik madde hücreye fiziksel, kimyasal yöntemler ve viral vektörler kullanılarak gönderilebilir. Gen tedavi modellerinde en önemli sorun vektörlerin uygun hücreye yönlendirilebilmesidir. Her transfer sisteminin kendine göre avantaj ve dezavantajları mevcuttur. Bütün transfer stratejilerinde kullanılabilecek bir vektör söz konusu değildir. Genetik maddeyi hücreye göndermek için ilgili hastalığa yönelik olarak yoğunlaşmış olmakda gerekir. Günümüze değin, ilgili doku ve hücre gruplarına gen transferinde adenovirüsler, adeno-asosiye virüsler, herpes simpleks virüsler, lentivirüsler (feline ve HIV virüs), lipozomlar ve çıplak DNA kullanılmıştır.27 Genin hücrelere  transferi için kullanılan vektörler ile ilgili yapılan çalışmalar  sürekli gelişim halindedir. Virüslerin hücrelere kolaylıkla penetre olması nedeniyle replike olamayan rekombinant viral vektörler çıplak DNA’lere tercih edilmektedir. Adenovirüsler, Adeno-asosiye virüsler  ve lentivirüslerin farklı serotipleri, farklı hücresel yönelimleri, taşıma kapasiteleri  ve immünolojik özellikleri vardır. Genel olarak bakıldığında adeno-asosiye virüs göz için tercih edilen vektördür. Tek dezavantaji günümüzde üzerinde çalışıldığı gibi büyük genleri taşıma kapasitesi sınırlıdır.  Non-viral yöntemler arasında katyonik lipozomlar ve reseptöre yönlendirilen polilizin DNA kompleksleri en çok kullanılan vektör sistemleridir . Lipozomal vektörler  DNA’ya iyi adapte olamadıkları için uzun süreli ekspresyon sağlayamazlar ve in vivo anlamda uygulama güçlükleri mevcuttur (Tablo 1).

In vivo gen transferinde  adenovirüsler, AAV ve lentivirüsler bölünmeyen hücreleri infekte edebilmelerinden dolayı,  retrovirüslerde olduğu gibi  seçiciliği olmayıp  hastalıklı dokulardaki  hücrelerin yanısıra normal hücreleri de infekte edebilirler. Çeşitli yöntemlerle vektörlerin seçiciliğinin artırılması ile bu problem çözülmektedir.  Adenovirüsler, konakda immün yanıt meydana getirebildikleri için transfer edilen genin ömrünün beklenenden  kısa olmasına neden olmaktadır.28,29

Göz kolay ulaşılabilen, viral vektörlerin enjekte edilebildiği, seçilen vektörün tipine göre uzun sürebilecek lokal etkinin devam ettiği gen tedavisi için çekici bir organ olarak görünmektedir. Hastalıklara örnek vermek gerekirse, RPE65 retinal proteinindeki mutasyonlarla oluşan  Leber’in herediter amorozisli bir olguda  viral bir vektör aracılığı ile gen transferi başarıyla tamamlanmıştır. Herşeye rağmen vektör tasarımında emniyetli gen aktarımı, in vivo gen aktarımında etkinliğin sağlanması, transdüksiyondan sonra gen kontrolünün sağlanması gibi üstesinden gelinmesi  gereken sorunlar önümüzde durmaktadır.29

Hedef dokular
Glokomda gen tedavisi  için uygun hedef dokular ve hücre grupları trabeküler ağ, siliyer epitelyum, siliyer kas, retina gangliyon hücreleri ve Müller hücreleridir.30  Gen tedavisinin odaklandığı  temel noktalar artmış GİB’nı düşürmek ve  retina gangliyon hücrelerinin nöroproteksiyonudur.

Trabeküler ağı hedef alan gen tedavisi göz önüne alındığında en uygun örnek, steroid glokomlu olgularda ekstrasellüler matriks birikimi ile etkileşmek için, glukokortikoid-cevap elementleri kontrolü altında rekombinant matriks metaloproteinaz (MMP1) aracılığı ile yapılan prosedürdür. 31,32 Gen transferi in vitro, organ kültürü ve hayvanlarda trabeküler ağa başarıyla yönlendirilmiştir. Adenovirüs vektör kullanılan ilk araçtır, çok etkili transgen taşıyıcısıdır, fakat ömrü 4-5 haftadan fazla değildir. Bunun yerine geliştirilen optimize adeno-asosiye virüs (AAV) daha iyi çalışır, tek dozluk ön kamara injeksiyonu maymun trabeküler ağında  transgen ekspresyonu sağlar. Yaşam süresi 2-3 yıl civarındadır. Hücresel ve klinik düzeyde inflamatuvar reaksiyon gözlenmez.  Feline lentiviral vektör ön kamaraya injeksiyonundan 1 yıl sonra dahi transgen ekspresyonu göstermiştir.8 Yine trabeküler ağa gen aktarımında,  Adeno-asosiye virüsün (AAV)  farelerde güvenilir, stabil, uzun süreli, dayanıklı ve minimal risklerin olduğu  bir ekspresyon sağladığı gösterilmiştir. 33

Lentiviral vektörler prostaglandin oluşumuna aracılık eden  COX-2’yi göndermek ve bunun sonucunda uveoskleral dışa akım artışı sağlamak için kullanılır. Bu yolla kedilerde GİB 5 ay süre ile düşürülmüş ve kontrol altına alınmıştır.34,35 Kaldesmon (düz kas kasılmalarında kalmodulin bağlayan molekül)  ve Rho (G protein) yolu genlerinin ekspresyonu perfüze organ kültürlerinde hücre iskeletini bozar ve dışa akımı arttırır. 36,37 Bunların dışında anjiyopoetin benzeri ve kollajen-elastin çapraz bağlama enzimleri gibi birçok gende mikroçip analizi ile tanımlanmıştır.31

Günümüzde retina gangliyon hücreleri için yönlendirilen gen tedavilerinin ana amacı apoptotik hücre ölümlerinin engellenmesidir.  Retina gangliyon hücrelerinin ölümüne hangi mekanizma yada mekanizmaların neden olduğunu hala tam olarak  bilmiyoruz. Adenovirüsler ve lentivirüslerle kıyaslandığında AAV’lerin  intravitreal uygulanımları retina gangliyon hücrelerine etkin ve uzun süreli transduksiyon sağlamaktadır.33 Buradaki transduksiyon uyarılabilir formattadır.38 Oral doksisiklin’in verilmesi sonucu  tetrasiklin-regüle GFP (yeşil floresan proteini),  tetrasiklin-transaktivatör AAV2 vektörü ile imha edilebilmiştir. Buradaki açma/kapama işlemi 6 ayın üzerinde devam etmiştir.38 Retina gangliyon hücreleri ölümünü engellemek için kullanılan  apoptozis inhibitörleri, nörotrofik faktörler ve oksidative stress regülatörleri,  AAV2 tarafından aktarılan transgenlerle  iş görür duruma getirilmektedirler. Tekrarlanan dozlarda  nörotrofik faktörleri taşıyan viral ekstratların intravitreal enjeksiyonu ile hayvan glokom modelinde aksotomi ile oluşturulmuş  retina gangliyon hücre kaybının başarı ile önlendiği gösterilmiştir.30, 39-43   Günümüzde yeni bulunan koruyucu yolları hedefleyen maddelere ise kalsinörin, amiloid ve koenzim Q10 örnekleri verilebilir. Bu çalışmaların  sonucu  bize viral vektörlerle yapılan gen tedavisinin glokomlu hastalarda geleceği olduğunu düşündürtmektedir.

Glokomun tedavi modalitelerinden biride cerrahidir. Filtran glokom cerrahisinde postoperatif  dönemde başarımızı etkileyen en önemli faktörlerden biride  konjonktival yara iyileşmesidir. Gen tedavisinden glokom filtrasyon cerrahisi sonucu meydana gelen skarlaşma ve bleb yetmezliğini önlemeye yönelikde faydalanılmaktadır. İn vitro çalışmalarda insan tenon fibroblast hücrelerine, rekombinant adenovirüs vektörü ile P53 geni aktarımı gerçekleştiğinde  DNA sentezinin, hücre proliferasyonun ve diğer hücresel aktivitelerin inhibe olduğu saptanmıştır. Tavşanlarda yapılan ex vivo ve in vivo deneylerde, P21 WAF-1/CIP-1 geninin fibroblastların  proliferasyonunu  mitomisin-C  gibi  inhibe ettiği, yan etkilerininde mitomisin-C gibi olmadığı belirlenmiştir.44,45 Son zamanlarda insan TGF-ß2’e karşı oluşturulmuş  rekombinant monoklonal nötralizan antikorların  multipl injeksiyonlarının hayvanlarda konjonktival skarlaşmayı inhibe ettiği bildirilmiştir.46

Glokomda gen tedavisinin geleceği
Glokomun ana tedavi şemasında hedef olarak yer alan aköz üretimi, dışa akım ve retina gangliyon hücrelerinin apoptozisden korunması gibi modalitelerin, yeni alternatiflerinin glokomla ilişkili genlere yönelik yaklaşımlardan geleceği kanaatindeyim. Anormal genlerin ürettiği protein ve enzimlerin fonksiyonlarının, gen tedavisi ile  çok yakın bir gelecekte  engellenebileceğini yada susturulabileceğini düşünmekteyim.

Son olarak, uygulanan tedavilerin, ilgili olgular için risk hesaplarının, progresyonun ve glokomun  gelecek nesillere aktarımının  kesin olarak ufuktaki gen haritaları ile çözüleceğine inanıyorum.

KAYNAKLAR:
  1. Brahmbhatt. Genetics as a basis of glaucoma. Ophthalmology Today2005;6(3),85-87.
  2. Stone EM, Fingert JH, Alward WL et al. Identification of a gene that causes primary open angle glaucoma. Science 1997; 275(5300):668-670.
  3. Rezaie T, Child A, Hitchings R, et al. Adult-onset primary open-angle glaucoma caused by mutations in optineurin. Science. 2002;295:1077–1079.
  4. Stoilov I, Akarsu AN, Sarfarazi M. Identification of three different truncating mutations in cytochrome P4501B1 (CYP1B1) as the principal cause of primary congenital glaucoma (Buphthalmos) in families linked to the GLC3A locus on chromosome 2p21. Hum Mol Genet. 1997;6:641–647.
  5. Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, Walters GB, Gudbjartsson DF, Stefansson H,Et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibility to exfoliation glaucoma. Science  (New York, NY) 2007; 317:1397-400.
  6. Hauswirth WW, Beaufrere L. Ocular gene therapy: quo vadis?. Invest Ophthalmol Vis Sci.2000;41:2821–2826.
  7. Güngör K, Ozkur M, Cascorbi I, Brockmöller J, Bekir N, Roots I, Aynacioglu AS. Beta 2- adrenergic receptor polymorphism and susceptibility to primary congenital and primary open angle glaucoma. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Oct;59(7):527-31.
  8. Liu X, Rasmussen CA, Gabelt BT, Brandt CR, Kaufman PL. Gene therapy targeting glaucoma: where are we? Surv Ophthalmol 2009; 54: 472-486.
  9. Borras T, Brandt CR, Nickells R, Ritch R. Gene Therapy for Glaucoma: Treating a Multifaceted, Chronic Disease. Investigative  Ophthalmology and Visual Science. 2002;43:2513-2518.
  10. Ali RR. Ocular gene therapy: introduction to the special issue (Editorial). Gene Therapy 2012;19, 119-120.
  11. Hayreh SS, Zimmerman MB, Podhajsky P, Alward WL. Nocturnal arterial hypotension and its role in optic nerve head and ocular ischemic disorders. Am J Ophthalmol. 1994;117:603–624.
  12. Armaly MF, Krueger DE, Maunder L, et al. Biostatistical analysis of the collaborative glaucoma study. I. Summary report of the risk factors for glaucomatous visual-field defects. Arch Ophthalmol. 1980;98:2163–2171.
  13. Shiose Y, Kitazawa Y, Tsukahara S, et al. Epidemiology of glaucoma in Japan: a nationwide glaucoma survey. Jpn J Ophthalmol. 1991;35:133–155.
  14. Hayreh SS. Blood flow in the optic nerve head and factors that may influence it. Prog Retinal Eye Res. 2001;20:595–624.
  15. Hayreh SS. The role of age and cardiovascular disease in glaucomatous optic neuropathy. Surv Ophthalmol. 1999;43(suppl 1)S27–S42.
  16. Klein BE, Klein R, Meuer SM, Goetz LA. Migraine headache and its association with open-angle glaucoma: the Beaver Dam Eye Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1993;34:3024–3027.
  17. Flammer J, Haefliger IO, Orgul S, Resink T. Vascular dysregulation: a principal risk factor for glaucomatous damage?. J Glaucoma. 1999;8:212–219.
  18. Mojon DS, Hess CW, Goldblum D, et al. High prevalence of glaucoma in patients with sleep apnea syndrome. Ophthalmology. 1999;106:1009–1012.
  19. Sarfarazi M, Stoilov I. Molecular genetics of primary congenital glaucoma. Eye. 2000;14: 422–428.
  20. Doward W, Perveen R, Lloyd IC, Ridgway AE, Wilson L, Black GC. A mutation in the RIEG1 gene associated with Peters’ anomaly. J Med Genet. 1999;36:152–155.
  21. Bekir NA, Güngör K. Atrial septal defect with interatrial aneurysm and Axenfeld-Rieger syndrome. Acta Ophthalmol Scand. 2000 Feb;78(1):101-3.
  22. Satre V, Monnier N, Berthoin F, et al. Characterization of a germline mosaicism in families with Lowe syndrome, and identification of seven novel mutations in the OCRL1 gene. Am J Hum Genet. 1999;65:68–76.
  23. Bekir NA, Güngör K, Güran S. A DIDMOAD syndrome family with juvenile glaucoma and myopia findings. Acta Ophthalmol Scand. 2000 Aug;78(4):480-2.
  24. Andersen JS, Pralea AM, DelBono EA, et al. A gene responsible for the pigment dispersion syndrome maps to chromosome 7q35–q36. Arch Ophthalmol. 1997;115:384–388.
  25. Berns A. Good news for gene therapy N Engl J Med 350;1679-1680,2004.
  26. Karaoğlan A,  Çolak A. Beyin tümörlerinde gen tedavisi. Turkiye Klinikleri J Surg Med Sci 2007, 3(51):157-62.
  27. Kay MA, Glorioso JC, Naldini L. Viral vectors for gene therapy: the art of turning infectious agents into vehicles of therapeutics. Nature Med 7:33-40, 2001.
  28. Buie LK, Rasmussen CA, Porterfield EC, et al. Self-complementary AAV virus (scAAV) safe and long-term gene transfer in the trabecular meshwork of living rats and monkeys. IOVS 2010; 51: 236-248.
  29. Hirsch ML, Agbandje-McKenna M, Samulski RJ. Little vector, big gene transduction: fragmented genome reassembly of adeno-associated virus. Mol Ther 2010; 18: 6-8.
  30. Demetriades AM. Gene therapy for glaucoma. Current Opinion in Ophthalmology. 2011 ; 22:73–77.
  31. Gerometta R, Spiga MG, Borrás T, Candia OA. Treatment of Sheep Steroid induced Ocular Hypertension with a Glucocorticoid-inducible MMP1 Gene Therapy Virus. IOVS 2010; 51: 3042-3048.
  32. Spiga MG, Borrás T. Development of a Gene Therapy Virus with a Glucocorticoid- inducible MMP1for the Treatment of Steroid Glaucoma. IOVS 2010; 51: 3029-3041.
  33. Harvey AR, Kamphuis W, Eggers R, et al. Intravitreal injection of adenoassociated viral vectors results in the transduction of different types of retinal neurons in neonatal and adult rats: a comparison with lentiviral vectors. Mol Cell Neurosci 2002; 21: 141-157.
  34. Rustgi AK. Cyclooxygenase-2: the future is now. Nature Med 4:773-774, 1998
  35.  Barraza RA, McLaren JW, Poeschla EM. Prostaglandin pathway gene therapy for sustained reduction of intraocular pressure. Mol Ther 2010; 18: 491-501.
  36.  Comes N, Borrás T. Individual molecular response to elevated intraocular pressure in perfused postmortem human eyes. Physiol Genomics 2009; 38: 205-225.
  37.  Gabelt BAT,  Hu Y, Vittitow JL, Rasmussen CR,  Grosheva I, Bershadsky AD, et al. Caldesmon transgene expression disrupts focal adhesions in HTM cells and increases outflow facility in organ-cultured human and monkey anterior segments. Experimental Eye Research 82 (2006) 935–944.
  38.  Folliot S, Briot D, Conrath H, et al. Sustained tetracycline-regulated transgene expression in vivo in rat retinal ganglion cells using a single type 2 adenoassociated viral vector. J Gene Med 2003; 5: 493-501.
  39. Malik JM, Shevtsova Z, Bahr M, Kugler S. Long-term in vivo inhibition of CNS Neurodegeneration  by Bcl-XL gene transfer. Mol Ther 2005; 11: 373-381.
  40.  Cheng L, Sapieha P, Kittlerova P, Hauswirth WW, Di Polo A. TrkB gene transfer protects retinal ganglion cells from axotomy-induced death in vivo. J Neurosci 2002; 22: 3977-3986.
  41.  Isenmann, S, Klöcker, N, Gravel, C, Bähr, M. (1998) Short communication: protection of axotomized retinal ganglion cells by adenovirally delivered BDNF in vivo Eur J Neurosci 10,2751-2756
  42.  Pease ME, Zack DJ, Berlinicke C, et al. Effect of CNTF on retinal ganglion cell survival in experimental glaucoma. IOVS 2009; 50: 2194-2200.
  43. Munemasa Y, Ahn JH, Kwong JM, Caprioli J, Piri N. Redox proteins thioredoxin 1 and thioredoxin 2 support retinal ganglion cell survival in experimental glaucoma. Gene Ther 2009; 16: 17-25.
  44.  KTM Johnson, F Rodicker, Heise K et al.: Adenoviral p53 gene transfer inhibits human Tenon’s capsule fibroblast proliferation. Br J Ophthalmol. 2005;89:508-512.
  45.   Wen SF, Chen Z, Nery J et al.: Characterization of adenovirus p21 gene tranfer,biodistribution, and immune response after local ocular delivery in New Zealand white rabbits. Exp Eye Res. 2003;77:355-365.
  46. Angella GJ, Sherwood MB, Balasubramanian L, Doyle JW,  Smith MF, van Setten G. Enhanced Short-Term Plasmid Transfection of Filtration Surgery Tissues. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41:4158–4162.
Vektörler Hedefler Özellikler    Toksisite Etkin olduğu türler
Adenovirüsler TA,SE, SK, RGH, MH Yeterince uzun süreli ekspresyon yapmaz var Fare, tavşan, kemirgenler, köpek, maymun, insan,
Adeno-asosiye virüsler TA,SE, SK, RGH, MH İdeal vektördür, tek dezavantajı gen taşıma kapasitesi düşük yok Fare, maymun, insan
Herpes simpleks virüs TA,SE, SK, RGH, MH İdeala yakındır, gen taşıma kapasitesi iyidir var Kemirgenler, maymun, insan
Lentivirüsler TA,SE, SK, RGH, MH Konak hücreyi invazyon yeteneği yüksektir, en yüksek affinitesi TA’dır. yok İnsan
Nonviral vektörler
(Katyonik lipozomlar)		 TA,SE, SK, RGH, MH Gözdeki dokulara integrasyonu zayıftır veya bilinmez. düşük Fare, maymun

Tablo 1: Günümüzde sıklıkla kullanılan vektörkerin belirleyici özellikleri, hedef doku ve hücre grupları, etkin oldukları türler.
Tablo kısaltmaları: Trabeküler ağ: TA, Siliyer epitel: SE, Siliyer kas: SK, Retina gangliyon hücreleri: RGH, Müller hücreleri: MH