Nöron Korunması

Prof. Dr. Altan A.Özcan
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları, ADANA, [email protected]

Retina ganglion hücreleri (RGH) de vücudumuzdaki her hücre gibi yıllar içinde ölmektedirler. Hücrelerimizdeki ölüm süreci apoptozis, otofaji veya nekrosis adı verilen farklı mekanizmalar ile olmaktadır. Yapılan çalışmalarda glokomdaki majör ölüm mekanizmasının apoptozis olduğu ve bu ölüm şeklinin de normal şartlar altında çok yavaş olduğu görülmektedir (1). Yapılan pek çok deneysel çalışmada hastalıktan ölüme giden bu süreçte RGH ölümleri anatomik ve morfolojik olarak tesbit edilebildiği gibi; potansiyel nöroprotektif ajanlar ile de bu süreç tersine döndürülmüştür. Retina ganglion hücrelerinin tam olarak ölmeden kurtarılabilmelerinin teorik olarak mümkün olması, bu konuya olan ilgiyi daha da arttırmıştır. Bu bağlamda iskemik stres altındaki ganglion hücreleri ve nöronların korunmasına nöroproteksiyon (Nöron Korunması) adı verilmektedir (1,2).

Nöron koruyucu tedavinin amacı, iskeminin tetiklenmesi ile başlayan bir dizi ardışık reaksiyonlarla hücreyi ölüme götüren zinciri, bir noktada durdurmak ve hücre yaşamının devamını sağlamaktır. Diğer nörodejeneratif hastalıklar gibi, glokomatöz optik nöropati de multifaktöriyel bir süreç olup, değişken hücresel faktörler optik nöropatide moleküler düzeyde rol almaktadır. Retina ganglion hücrelerini ölüme götüren apoptozis sürecinde ise eksitotoksisite, mitokondriyel disfonksiyon ve oksidatif stres en önemli basamakları oluşturmaktadır. Apoptozis, mevcut tüm basamakların bir paydası gibi düşünülebilir ve programlanmış hücre ölümü anlamı taşır. Apoptosis süreci nasıl başlar ise başlasın sonuçta mitokondrilerde Ca kanalları aktive olup, hücre içine Ca girişi olmakta, bu da Sitocrom C’nin salınmasına ve kaspazların aktivasyonu ile hücrenin otodigesyonu; yani ölümü ile sonuçlanmaktadır (2). Görüldüğü üzere mitokondriler burada kilit bir role sahiptir, zira hem oksidatif fosforilizasyon yolağından enerji üretiminde, hem de apoptosis yoluyla hücre ölüm regülasyonunda önemli bir role sahiptirler. Apoptotik yolların kesiştiği kavşak noktanın mitokondri olduğu görülmüştür. Bu yüzden mitokondrilerin azlığı kadar, mitokondrinin apoptotik aktivasyonu (Sitokrom C’nin mitokondriden sitoplazmaya salınması) apoptotik süreçte geri dönüşümsüz noktayı gösterir. Mitokondri, membranlar arası alandan sitoplazmaya Sitokrom C ve apoptozis uyarıcı faktör gibi apoptotik faktörlerin salınımı ile apoptozisin pek çok formunda önemli rol oynar. Sitokrom C’nin salınması, bir dizi gen üyeleri ile de düzenlenmektedir. Bu genlerin bir kısmının (Bad-Bax) artışı ile eksitasyon artmakta, mitokondrilere yapışarak hücreye fazla Ca girişi olmakta ve apoptosis bu şekilde indüklenebilmektedir. Retina ganglion hücreleri vücüdumuzda metabolik olarak en aktif hücrelerden biri olup, çok yüksek oranda mitokondriye sahiptirler. Glokomda major risk faktoru olan yüksek göziçi basıncı RGH içindeki mitokondrilerinin parçalanmasına ve fonksiyonlarının bozulmasına yol açarak apoptozise neden olur. Bu durum glokomlu hastaların periferik kan analizlerinde mitokondrial DNA mutasyonlarının artışı ve mitokondriyel fonksiyonlarda azalma tesbit edilmesiyle de gösterilmiştir. Yine glokomda RGH ölümünde oksidatif stresin rolü olduğu da bilinmektedir. Reaktif oksijen ürünlerinin RGH harabiyeti mekanizmalarından biri de mitokondriyel fonksiyonları azaltmasıyla olmaktadır. Yine benzer şekilde nörodegeneratif hastalıklarda eksitotoksisite sonucu da mitokondriyel zayıflık olmaktadır (2,3).

Günümüzde apoptozis inhibisyonu, anti-oksidanlar, mitokondriyel regülatörler, anti-eksitotoksik ajanlar, nörotrofik faktörler, Ca-kanal blokörleri, kök hücre transplantasyonu ve gen tedavisi nöron korumada güncel konular olarak karşımıza çıkmaktadır. Literatürde pek çok molekülün nöroprotektif etki gösterdiğine dair pek çok çalışma mevcutdur. Bunların çoğu deneysel glokom modellerindeki hayvan çalışmalardır. Hem deneysel çalışmalarda hem de klinik çalışmalarda nöroprotektif etkinliği gösterilebilen moleküller ise Brimonidin, Koenzyme Q10, ve Citicolin’dir. Birimonidin’in nöroprotektif etkisi RGH için hayati öneme sahip olan beyin kaynaklı nörotrofinlerin artışı ve hücre yaşam genlerinin up regülasyonu ile olmaktadır. Koenzim Q10’nun glokomda nöroprotektif etkisinden sorumlu olabilecek 3 potansiyel mekanizma mevcuttur. Bunlardan birincisi oksidatif fosforilasyon elektron transport zincirindeki compleks I in güçlendirilmesi, ikincisi yine mitokondrilerdeki -permeability transition pore-denen kanalların açılışını önlemek, dolayısı ile apoptosisi durdurmak, son olarak da inflamasyondan sorumlu olan NF-KB inhibisyonudur. Citicolin ise nöronların ve mitokondri membranlarının yapısındaki fosfotidilkolinin ana prekürsörü olup, nörotransmisyonda çok önemlidir. Noradrenalin artışı ve mitokondri fonksiyonlarını güçlendirerek nöron koruyucu etki gösterdiği düşünülmektedir (1.2.3). Bir ilacın glokom için nöron koruyucu olduğu, doğru kurgulanmış, randomize ve kontrollü klinik çalışmalarla gösterilen deliller olmadıkça netleşmeyecektir.  Ama bir gerçek de var ki, glokom ile ilgili olarak prospektif ve randomize çalışmalar yapmak da oldukça zor. Glokomatöz nöropati rolatif olarak yavaş gelişmekte ve klinik çalışmalarda tesbiti güç olmaktadır. Görme alanı kayıpları dikkate değer RGH kayıpları olduğu zaman ancak ortaya çıkmaktadır ki, bu yüzden artık günümüzde OCT ve PERG gibi farklı görüntüleme yöntemlerinden de yararlanılmaya başlanmıştır (2,4).

Glokom çok kompleks bir hastalık; fakat hasta RGH’nin iyileştirilebilmeleri, bu hastalığın geri döndürülebilir bir hastalık olabileceğini de düşündürmektedir. Yine glokomda sadece RGH değil; olaya pek çok hücre de dahil olmaktadır. Müller Hücreleri, Astrositler, Mikroglia, Optik sinir başındaki Astrositler ve Nöral Hücrelerin hepsinde artmış bir reaktivite söz konusudur. Bunlardan belki de en öne çıkanı Müller hücreleridir ki, diğer hücrelerde de olan reaktivite artışı dışında, TNF alfa bağımlı bir nörotoksisite yapması da söz konusudur. Tabi bu noktada insanın aklına glokomun otoimmun bir hastalık olabileceği de gelmektedir. Acaba glokom gerçekten immun bir cevap mıdır? Bu konu özellikle Normal Basınçlı Glokom’da Heat Shock Proteinlere karşı olan artış bir immun reaksiyon tesbit edilmesinden beri gündemde ve tartışılan bir konu olmuştur. Bu tezi testekleyecek şekilde özel teknikler ile tesbit edilebilen şu ana kadar gösterilmiş pek çok otoantikor vardır. Bu otoantikorların engellenmesi glokom hastalığında nöroprotektif bir cevap alınabilmesi açısından heyecan vericidir. Yine bu konu ile son yıllarda öne çıkan başlıklardan bir tanesi, hem hastalığın gelişim süreci hem de tedavi açısından bakıldığında farklı tedavi olanaklarını gündeme getirebilecek Otofaji sürecidir. Bilindiği gibi kronik hastalıklar, kanser, diyabet, glokom, YBMD gibi pek çok hastalığın etiopataogenezinde değişik hücreleri hedef alan bozulmuş bir otofaji söz konusu olabilmektedir. Esasında otofaji mitokondrilerin korunabilmesi için hayati önem taşımaktadır ancak glokomda otofaji sürecinde bir disregülasyon söz konusudur. Bizler için önemli olan düzgün işleyen bir otofaji sürecinin glokomda RGH’ni hasardan koruyabilmesidir. Bu amaç için Rapamisin adlı molekülün indüklediği bir otofaji; özellikli glokom olgularında bu molekülün potansiyel bir ilaç olarak kullanılabilmesine imkan verebilecektir (5.6).

Sonuçta; apoptozis ile ölmüş hücreler arasında, ölüm emrini almış ama halen canlı olan ve henüz hasar emrini almamış hücreler bulunur. Nöroproteksiyon, bu iki grup hücrenin, stresten kurtarılarak canlılıklarını koruma çabasıdır; yani bir anlamda apoptozisin durdurulma çabasıdır. Günümüzde glokom hastalığının tedavisinde, göz içi basıncını düşürmenin yanında, bilimsel kanıtlar ışığında –nöroproteksiyondan- da yararlanılması gerektiği yönünde artık bir görüş birliği oluşmuştur.

REFERANSLAR

  1. Vasudevan SK,  Gupta V, Crowston JG. "Neuroprotection in glaucoma". Indian J Ophthalmol. 2011 Jan; 59(Suppl1): S102–S113.
  2. Pinar S, Vecino E. Current Trends in Glaucoma: What about Neuroprotection?In:EyeResearchDevelopments:ISBN.978-160741-177-2. Editor: Alan N. Westerhouse S1-34.
  3. Gauthier AC., Liu J. Neurodegeneration and Neuroprotection in Glaucoma. Yale Journal Of Biology and Medicine (2016), 86: 73-79.
  4. Nicholas DC, Cagri GB, and David . Z.Retinal cell death  and current  strategies  in retinal neuroprotection. Current Opinion Ophthalmology May 2014; Volume 25,Number 3 :228-233.
  5. Deng S, Wang M, Yan Z, Tian Z, Chen H, et al. (2013) Autophagy in retinal ganglion cells in a rhesus monkey chronic hypertensive Glaucoma model. PLoS One 8: e77100.
  6. Su W, Li Z, Jia Y, Zhuo Y (2014) Rapamycin Is Neuroprotective  in a Rat Chronic Hypertensive Glaucoma Model. PLoS ONE 9(6): e99719. doi:10.1371.